KI entwirft neuartige Antibiotika gegen arzneimittelresistente Superbakterien
Forschende des MIT haben generative künstliche Intelligenz genutzt, um eine neue Klasse von Antibiotika zu entwerfen, darunter Verbindungen, die vielversprechende Ergebnisse gegen zwei notorisch schwer zu behandelnde Infektionen zeigen: arzneimittelresistente Gonorrhoe und multiresistenter Staphylococcus aureus (MRSA). Diese bahnbrechende Arbeit, die im Fachjournal Cell detailliert beschrieben wird, stellt einen bedeutenden Fortschritt im Kampf gegen eine globale Gesundheitskrise dar und demonstriert die Fähigkeit der KI, riesige, zuvor unzugängliche chemische Landschaften auf der Suche nach neuartigen Therapeutika zu erkunden.
Die Dringlichkeit für neue Antibiotika war noch nie so groß. In den letzten 45 Jahren haben nur wenige wirklich neuartige Antibiotika die FDA-Zulassung erhalten; die meisten sind Variationen bestehender Medikamente. Gleichzeitig nimmt die bakterielle Resistenz alarmierend zu und trägt weltweit jährlich zu schätzungsweise 5 Millionen Todesfällen bei. Um dem entgegenzuwirken, erweiterten Professor James Collins, ein leitender Autor der Studie und Leiter des Antibiotics-AI Project am MIT, und sein Team ihre früheren KI-gestützten Screening-Bemühungen, die bereits vielversprechende Kandidaten wie Halicin und Abaucin hervorgebracht hatten. Diesmal verlagerte sich ihr Fokus vom Screening bestehender Verbindungen auf das Entwerfen völlig neuer.
Unter Verwendung generativer KI-Algorithmen entwarf das Forschungsteam computergestützt über 36 Millionen hypothetische Verbindungen und screente diese dann auf antimikrobielle Eigenschaften. Die identifizierten Top-Kandidaten unterscheiden sich strukturell von allen bekannten Antibiotika, was darauf hindeutet, dass sie über neuartige Mechanismen wirken, hauptsächlich durch die Störung bakterieller Zellmembranen. „Wir sind begeistert von den neuen Möglichkeiten, die dieses Projekt für die Antibiotikaentwicklung eröffnet“, erklärte Collins. „Unsere Arbeit zeigt die Leistungsfähigkeit der KI aus Sicht des Arzneimitteldesigns und ermöglicht es uns, viel größere chemische Räume zu nutzen, die zuvor unzugänglich waren.“
Die Forschenden verfolgten zwei unterschiedliche KI-gesteuerte Strategien. Im ersten Ansatz leiteten sie generative KI-Algorithmen an, Moleküle basierend auf einem spezifischen chemischen Fragment zu entwerfen, das bekanntermaßen antimikrobielle Aktivität besitzt. Ziel war Neisseria gonorrhoeae, das Bakterium, das für Gonorrhoe verantwortlich ist. Sie begannen damit, eine Bibliothek von etwa 45 Millionen bekannten chemischen Fragmenten zu durchsuchen. Durch mehrere computergestützte Screening-Runden identifizierten sie ein vielversprechendes Fragment, das F1 genannt wurde und Aktivität gegen N. gonorrhoeae zeigte, während es gleichzeitig Zytotoxizität für menschliche Zellen oder Ähnlichkeiten mit bestehenden Antibiotika vermied. Diese bewusste Vermeidung bekannter Strukturen zielte darauf ab, bestehende Resistenzmechanismen zu umgehen.
Basierend auf F1 generierten zwei verschiedene generative KI-Algorithmen – Chemically Reasonable Mutations (CReM) und Fragment-based Variational Autoencoder (F-VAE) – etwa 7 Millionen neue Kandidatenverbindungen. Ein anschließendes computergestütztes Screening reduzierte diese auf etwa 1.000 Verbindungen. Von den 80 für eine potenzielle Synthese ausgewählten erwiesen sich nur zwei als chemisch herstellbar. Eine davon, NG1 genannt, zeigte bemerkenswerte Wirksamkeit gegen N. gonorrhoeae sowohl in Laborschalen als auch in einem Mausmodell für arzneimittelresistente Gonorrhoe. Weitere Untersuchungen ergaben, dass NG1 ein Protein namens LptA angreift, das für die Synthese der bakteriellen Außenmembran entscheidend ist, wodurch dieser lebenswichtige Prozess effektiv gestört wird.
Für ihren zweiten Ansatz untersuchte das Team das Potenzial des uneingeschränkten generativen KI-Designs, das auf das Gram-positive Bakterium Staphylococcus aureus abzielt. Hier erhielten die CReM- und F-VAE-Algorithmen größere Freiheit und generierten über 29 Millionen Verbindungen, die nur auf allgemeinen Regeln der chemischen Plausibilität basierten. Nach Anwendung ähnlicher Filterkriterien wurde der Pool auf etwa 90 Kandidaten reduziert. Zweiundzwanzig davon wurden synthetisiert und getestet, wobei sechs eine starke antibakterielle Aktivität gegen multiresistente S. aureus in Laborumgebungen zeigten. Der führende Kandidat, DN1, beseitigte erfolgreich eine Methicillin-resistente S. aureus (MRSA)-Hautinfektion in einem Mausmodell. Wie NG1 scheinen auch diese Moleküle die bakteriellen Zellmembranen zu stören, jedoch mit breiteren Effekten, die nicht auf ein einzelnes Proteinziel beschränkt sind.
Die gemeinnützige Organisation Phare Bio, ein Partner des Antibiotics-AI Project, arbeitet nun daran, NG1 und DN1 für fortgeschrittene präklinische Tests weiter zu modifizieren. Collins äußerte sich optimistisch, diese Plattformen zur Bekämpfung anderer kritischer bakterieller Krankheitserreger, einschließlich Mycobacterium tuberculosis und Pseudomonas aeruginosa, einzusetzen. Diese wegweisende Forschung unterstreicht das transformative Potenzial der KI in der Arzneimittelentdeckung und bietet einen Hoffnungsschimmer im eskalierenden Kampf gegen antimikrobielle Resistenzen.