MIT-KI beschleunigt RNA-Impfstoff- & Therapieentwicklung
Ingenieure des MIT haben eine bahnbrechende Anwendung der künstlichen Intelligenz vorgestellt: Sie entwickelten ein maschinelles Lernmodell, das in der Lage ist, Nanopartikel zu entwerfen, die RNA mit beispielloser Effizienz an Zellen liefern. Dieser Fortschritt verspricht, die Entwicklung nicht nur von RNA-Impfstoffen, ähnlich denen, die gegen SARS-CoV-2 eingesetzt werden, sondern auch einer neuen Generation von RNA-basierten Therapien für Erkrankungen von Fettleibigkeit über Diabetes bis hin zu anderen Stoffwechselstörungen zu beschleunigen.
RNA-Impfstoffe und viele aufkommende RNA-Therapien basieren auf ausgeklügelten Liefersystemen, typischerweise winzigen fettbasierten Kugeln, die als Lipidnanopartikel (LNPs) bekannt sind. Diese Nanopartikel erfüllen eine kritische Doppelfunktion: Sie schützen die empfindliche Boten-RNA (mRNA) vor dem Abbau im Körper und erleichtern ihren Eintritt in die Zielzellen nach der Injektion. Die Verbesserung der Effizienz dieser Lieferfahrzeuge ist von größter Bedeutung für die Entwicklung wirksamerer Impfstoffe und für die Erweiterung des therapeutischen Potenzials von mRNA, die genetische Anweisungen zur Produktion nützlicher Proteine im Körper trägt.
Traditionell war die Optimierung von LNP-Formulierungen ein mühsamer und zeitaufwendiger Prozess. Ein typisches LNP besteht aus vier Schlüsselbestandteilen – einem Cholesterin, einem Hilfslipid, einem ionisierbaren Lipid und einem an Polyethylenglykol (PEG) gebundenen Lipid. Die schiere Anzahl möglicher Kombinationen, die sich aus dem Austausch verschiedener Varianten jeder Komponente ergeben, macht umfassende experimentelle Tests unpraktisch. Giovanni Traverso, außerordentlicher Professor für Maschinenbau am MIT und Hauptautor der Studie, wandte sich zusammen mit den Hauptautoren Alvin Chan und Ameya Kirtane der künstlichen Intelligenz zu, um diesen Engpass zu erkennen.
Ihre innovative Lösung ist ein neues Modell namens COMET, das sich von der “Transformer”-Architektur inspirieren lässt, die großen Sprachmodellen wie ChatGPT zugrunde liegt. Während sich die meisten KI-Modelle in der Arzneimittelforschung auf die Optimierung einzelner Verbindungen konzentrieren, ist COMET einzigartig darauf ausgelegt, zu verstehen, wie mehrere chemische Komponenten innerhalb eines Nanopartikels interagieren, um dessen Eigenschaften zu beeinflussen, wie z.B. seine Fähigkeit, RNA effektiv in Zellen zu liefern. “Wir haben maschinelle Lernwerkzeuge eingesetzt, um die Identifizierung optimaler Inhaltsstoffmischungen in Lipidnanopartikeln zu beschleunigen, um verschiedene Zelltypen anzusteuern oder verschiedene Materialien zu integrieren, viel schneller als bisher möglich war”, erklärte Traverso.
Um COMET zu trainieren, stellten die Forscher akribisch eine Bibliothek von etwa 3.000 verschiedenen LNP-Formulierungen zusammen. Jedes dieser Partikel wurde im Labor getestet, um seine RNA-Lieferungseffizienz zu quantifizieren, wobei die resultierenden Daten dann in das maschinelle Lernmodell eingespeist wurden. Nach dem Training wurde COMET beauftragt, neuartige Formulierungen vorherzusagen, die bestehende LNPs übertreffen würden. Die experimentelle Validierung bestätigte die Leistungsfähigkeit des Modells: Die KI-vorhergesagten LNPs zeigten eine überlegene Leistung bei der Lieferung von mRNA, die ein fluoreszierendes Protein kodiert, an Maushautzellen in Laborschalen, in einigen Fällen sogar besser als kommerziell erhältliche LNP-Formulierungen.
Die Forscher erforschten auch die Vielseitigkeit von COMET. Sie trainierten das Modell erfolgreich, eine fünfte Komponente – verzweigte Polybetaaminoester (PBAEs), eine Art Polymer, das für seine Fähigkeit zur Lieferung von Nukleinsäuren bekannt ist – in LNPs zu integrieren, was zu Vorhersagen für noch besser performende Hybridpartikel führte. Das Modell erwies sich auch als geschickt darin, LNPs vorherzusagen, die für die Lieferung an bestimmte Zelltypen, einschließlich Caco-2-Zellen, die aus Darmkrebs stammen, optimiert sind. Darüber hinaus konnte COMET vorhersagen, welche LNP-Formulierungen der Lyophilisierung, einem Gefriertrocknungsprozess, der für die Verlängerung der Haltbarkeit vieler Medikamente entscheidend ist, am besten standhalten würden.
Diese KI-gesteuerte Methodik, veröffentlicht in Nature Nanotechnology, stellt einen bedeutenden Fortschritt in der Arzneimittelforschung dar und bietet ein flexibles Werkzeug, das an eine Vielzahl von Forschungsfragen angepasst werden kann. Das Team arbeitet nun aktiv daran, einige dieser KI-entworfenen Partikel in potenzielle Behandlungen für Diabetes und Fettleibigkeit zu integrieren, einschließlich GLP-1-Mimetika, ähnlich Medikamenten wie Ozempic. Diese Bemühungen sind Teil eines mehrjährigen Forschungsprogramms, das von der U.S. Advanced Research Projects Agency for Health (ARPA-H) finanziert wird und speziell auf die orale Verabreichung von RNA-Behandlungen und Impfstoffen abzielt. Durch die Maximierung der Effizienz der Proteinproduktion in Zellen birgt dieser Ansatz ein immenses Potenzial für die Entwicklung hochwirksamer neuer Therapien, wodurch die Entwicklungszeit vom Konzept bis zur klinischen Anwendung drastisch verkürzt wird.