IA diseña nuevos antibióticos para combatir superbacterias resistentes
Investigadores del MIT han aprovechado la inteligencia artificial generativa para diseñar una nueva clase de antibióticos, incluyendo compuestos que muestran una promesa significativa contra dos infecciones notoriamente difíciles de tratar: la gonorrea resistente a los medicamentos y el Staphylococcus aureus (MRSA) multirresistente. Este trabajo pionero, detallado en la revista Cell, representa un salto significativo en la lucha contra una crisis de salud global, demostrando el poder de la IA para explorar vastos paisajes químicos previamente inaccesibles en la búsqueda de nuevas terapias.
La urgencia de nuevos antibióticos nunca ha sido mayor. En los últimos 45 años, pocos antibióticos verdaderamente novedosos han obtenido la aprobación de la FDA; la mayoría son variaciones de medicamentos existentes. Mientras tanto, la resistencia bacteriana continúa su alarmante aumento, contribuyendo a un estimado de 5 millones de muertes anuales en todo el mundo. Para contrarrestar esto, el profesor James Collins, autor principal del estudio y líder del Proyecto Antibióticos-IA del MIT, y su equipo expandieron sus esfuerzos previos de cribado impulsados por IA, que ya habían producido candidatos prometedores como la halicina y la abaucina. Esta vez, su enfoque cambió de cribar compuestos existentes a diseñar otros completamente nuevos.
Utilizando algoritmos de IA generativa, el equipo de investigación diseñó computacionalmente más de 36 millones de compuestos hipotéticos y luego los examinó para determinar sus propiedades antimicrobianas. Los principales candidatos identificados son estructuralmente distintos de cualquier antibiótico conocido, lo que sugiere que operan a través de mecanismos novedosos, principalmente al alterar las membranas de las células bacterianas. “Estamos entusiasmados con las nuevas posibilidades que este proyecto abre para el desarrollo de antibióticos”, afirmó Collins. “Nuestro trabajo muestra el poder de la IA desde el punto de vista del diseño de fármacos, y nos permite explotar espacios químicos mucho más grandes que antes eran inaccesibles.”
Los investigadores persiguieron dos estrategias distintas impulsadas por la IA. En el primer enfoque, dirigieron los algoritmos de IA generativa para diseñar moléculas basadas en un fragmento químico específico conocido por poseer actividad antimicrobiana. Dirigiéndose a Neisseria gonorrhoeae, la bacteria responsable de la gonorrea, comenzaron tamizando una biblioteca de aproximadamente 45 millones de fragmentos químicos conocidos. A través de múltiples rondas de cribado computacional, identificaron un fragmento prometedor, denominado F1, que mostró actividad contra N. gonorrhoeae mientras evitaba la citotoxicidad para las células humanas o similitudes con los antibióticos existentes. Esta evitación deliberada de estructuras conocidas tenía como objetivo eludir los mecanismos de resistencia existentes.
Utilizando F1 como base, dos algoritmos de IA generativa diferentes —mutaciones químicamente razonables (CReM) y autoencoder variacional basado en fragmentos (F-VAE)— generaron alrededor de 7 millones de nuevos compuestos candidatos. El cribado computacional posterior redujo esto a aproximadamente 1.000 compuestos. De los 80 seleccionados para una posible síntesis, solo dos resultaron químicamente factibles de producir. Uno de ellos, llamado NG1, demostró una notable eficacia contra N. gonorrhoeae tanto en placas de laboratorio como en un modelo de ratón de gonorrea resistente a los medicamentos. Una investigación posterior reveló que NG1 se dirige a una proteína llamada LptA, que es crucial para la síntesis de la membrana externa bacteriana, interrumpiendo eficazmente este proceso vital.
Para su segundo enfoque, el equipo exploró el potencial del diseño de IA generativa no restringida, dirigida a la bacteria Gram-positiva Staphylococcus aureus. Aquí, los algoritmos CReM y F-VAE tuvieron mayor libertad, generando más de 29 millones de compuestos basados únicamente en reglas generales de plausibilidad química. Después de aplicar criterios de filtrado similares, el grupo se redujo a unos 90 candidatos. Veintidós de estos fueron sintetizados y probados, y seis exhibieron una potente actividad antibacteriana contra S. aureus multirresistente en entornos de laboratorio. El principal candidato, DN1, eliminó con éxito una infección cutánea por S. aureus resistente a la meticilina (MRSA) en un modelo de ratón. Al igual que NG1, estas moléculas también parecen interferir con las membranas de las células bacterianas, aunque con efectos más amplios no limitados a un solo objetivo proteico.
La organización sin fines de lucro Phare Bio, socia del Proyecto Antibióticos-IA, ahora está trabajando para modificar aún más NG1 y DN1 para pruebas preclínicas avanzadas. Collins expresó optimismo sobre la aplicación de estas plataformas para combatir otros patógenos bacterianos críticos, incluyendo Mycobacterium tuberculosis y Pseudomonas aeruginosa. Esta investigación pionera subraya el potencial transformador de la IA en el descubrimiento de fármacos, ofreciendo un rayo de esperanza en la creciente batalla contra la resistencia a los antimicrobianos.