AIが新規抗生物質を設計、薬剤耐性「スーパーバグ」と闘う

MITの研究者たちは、生成型人工知能を活用して新しいクラスの抗生物質を設計しました。これには、薬剤耐性淋病や多剤耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）など、治療が非常に困難な2つの感染症に対して著しい有望性を示す化合物が含まれます。『セル』誌に詳述されたこの画期的な研究は、地球規模の健康危機との闘いにおける大きな飛躍を意味し、新規治療薬の探求において、AIがこれまでアクセスできなかった広大な化学空間を探索する力を示しています。

新規抗生物質の必要性はかつてないほど高まっています。過去45年間で、真に新規な抗生物質がFDAの承認を得た例はほとんどなく、そのほとんどは既存薬の変種です。一方、細菌の薬剤耐性は alarming な増加を続けており、世界中で年間推定500万人の死者を出しています。これに対抗するため、本研究の主著者であり、MITの抗生物質-AIプロジェクトのリーダーであるジェームズ・コリンズ教授と彼のチームは、以前のAI駆動型スクリーニングの取り組みを拡大しました。この取り組みでは、ハリシンやアバウシンといった有望な候補がすでに得られています。今回は、既存化合物のスクリーニングから、全く新しい化合物の設計へと焦点を移しました。

研究チームは生成AIアルゴリズムを使用し、3600万を超える仮説上の化合物を計算によって設計し、その後、抗菌特性についてスクリーニングしました。特定されたトップ候補化合物は、既知のいかなる抗生物質とも構造的に異なっており、主に細菌の細胞膜を破壊するという新しいメカニズムで作用することを示唆しています。コリンズは「このプロジェクトが抗生物質開発に開く新しい可能性に興奮しています」と述べました。「私たちの研究は、薬剤設計の観点からAIの力を示し、これまでアクセスできなかったはるかに大きな化学空間を利用することを可能にします。」

研究者たちは2つの異なるAI駆動型戦略を追求しました。最初のアプローチでは、生成AIアルゴリズムに、抗菌活性を持つことが知られている特定の化学フラグメントに基づいて分子を設計するよう指示しました。淋病の原因菌である淋菌を標的とし、約4500万の既知の化学フラグメントのライブラリをふるいにかけることから始めました。複数回の計算スクリーニングラウンドを通じて、有望なフラグメントであるF1を特定しました。これは淋菌に対して活性を示しつつ、ヒト細胞への細胞毒性を回避し、既存の抗生物質との類似性もありませんでした。既知の構造を意図的に避けることで、既存の耐性メカニズムを回避することを目指しました。

F1を基盤として、2つの異なる生成AIアルゴリズム — 化学的に合理的な変異（CReM）とフラグメントベース変分オートエンコーダー（F-VAE） — が約700万の新規候補化合物を生成しました。その後の計算スクリーニングにより、これは約1,000化合物に絞り込まれました。合成の可能性のために選ばれた80のうち、化学的に生産可能であることが証明されたのは2つだけでした。このうちNG1と名付けられた1つは、実験室の培養皿と薬剤耐性淋病のマウスモデルの両方で、淋菌に対して驚くべき有効性を示しました。さらなる調査により、NG1がLptAと呼ばれるタンパク質を標的とすることが明らかになりました。このタンパク質は細菌の外膜の合成に不可欠であり、この重要なプロセスを効果的に破壊します。

2番目のアプローチでは、チームはグラム陽性菌である黄色ブドウ球菌を標的とした、制約のない生成AI設計の可能性を探りました。ここでは、CReMおよびF-VAEアルゴリズムにより大きな自由度が与えられ、化学的妥当性の一般的なルールのみに基づいて2900万を超える化合物を生成しました。同様のフィルタリング基準を適用した後、候補のプールは約90に減少しました。これらのうち22が合成されテストされ、6が実験室環境で多剤耐性黄色ブドウ球菌に対して強力な抗菌活性を示しました。主要な候補であるDN1は、マウスモデルにおいてメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）皮膚感染症を正常に排除しました。NG1と同様に、これらの分子も細菌の細胞膜に干渉するようですが、単一のタンパク質標的に限定されないより広範な効果を持っています。

非営利団体Phare Bioは、抗生物質-AIプロジェクトのパートナーであり、現在NG1とDN1をさらに改良し、高度な前臨床試験に進める作業を行っています。コリンズは、これらのプラットフォームを結核菌や緑膿菌など、他の重要な細菌病原体との闘いにも適用することに楽観的な見方を示しました。この先駆的な研究は、創薬におけるAIの変革的な可能性を強調し、抗菌薬耐性とのエスカレートする戦いにおいて希望の光をもたらします。