突破性进展：AI设计新型抗生素，有望对抗耐药“超级细菌”

麻省理工学院的研究人员利用生成式人工智能设计出了一类新型抗生素，其中包括一些对两种 notoriously 难以治疗的感染——耐药性淋病和多重耐药金黄色葡萄球菌（MRSA）——显示出显著前景的化合物。这项开创性的工作详细发表在《细胞》杂志上，代表着在对抗全球健康危机方面迈出了重要一步，展示了人工智能在探索广阔的、以前无法进入的化学景观中寻找新型疗法的强大力量。

对新型抗生素的需求从未如此迫切。在过去的45年里，获得FDA批准的真正新型抗生素寥寥无几；大多数都是现有药物的变体。与此同时，细菌耐药性持续惊人地增长，每年导致全球约500万人死亡。为了应对这一挑战，该研究的资深作者、麻省理工学院抗生素-AI项目负责人詹姆斯·柯林斯教授和他的团队扩大了他们之前由AI驱动的筛选工作，该工作已经产生了哈利霉素（halicin）和阿布霉素（abaucin）等有前景的候选药物。这一次，他们的重点从筛选现有化合物转向设计全新的化合物。

研究团队利用生成式AI算法，计算设计了超过3600万个假设化合物，然后筛选它们的抗菌特性。识别出的顶级候选化合物在结构上与任何已知抗生素都不同，这表明它们通过新颖的机制发挥作用，主要是通过破坏细菌细胞膜。柯林斯表示：“我们对这个项目为抗生素开发开辟的新可能性感到兴奋。我们的工作从药物设计的角度展示了AI的力量，并使我们能够利用以前无法访问的更大化学空间。”

研究人员采用了两种不同的AI驱动策略。在第一种方法中，他们指导生成式AI算法基于已知具有抗菌活性的特定化学片段来设计分子。针对导致淋病的淋病奈瑟菌，他们首先筛选了一个包含大约4500万个已知化学片段的库。通过多轮计算筛选，他们识别出一个有前景的片段，命名为F1，它显示出对淋病奈瑟菌的活性，同时避免对人体细胞产生细胞毒性或与现有抗生素相似。这种刻意避免已知结构的做法旨在规避现有的耐药机制。

以F1为基础，两种不同的生成式AI算法——化学合理突变（CReM）和基于片段的变分自编码器（F-VAE）——生成了约700万个新的候选化合物。随后的计算筛选将其缩小到大约1000个化合物。在选定的80个可能合成的化合物中，只有两个被证明在化学上是可行的。其中一个名为NG1的化合物在实验室培养皿和耐药性淋病小鼠模型中都表现出卓越的功效。进一步研究表明，NG1靶向一种名为LptA的蛋白质，这种蛋白质对细菌外膜的合成至关重要，从而有效地破坏了这一关键过程。

对于他们的第二种方法，团队探索了无约束生成式AI设计的潜力，目标是革兰氏阳性菌金黄色葡萄球菌。在这里，CReM和F-VAE算法获得了更大的自由度，仅根据化学合理性的一般规则生成了超过2900万个化合物。在应用相似的过滤标准后，候选物库减少到大约90个。其中22个被合成并测试，有6个在实验室环境中对多重耐药金黄色葡萄球菌表现出强大的抗菌活性。领先的候选物DN1成功清除了小鼠模型中的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）皮肤感染。像NG1一样，这些分子似乎也干扰细菌细胞膜，尽管其作用范围更广，不限于单一蛋白质靶点。

非营利组织Phare Bio是抗生素-AI项目的合作伙伴，目前正在努力进一步修改NG1和DN1，以进行高级临床前测试。柯林斯表示，他对将这些平台应用于对抗其他关键细菌病原体（包括结核分枝杆菌和铜绿假单胞菌）感到乐观。这项开创性研究强调了AI在药物发现中的变革性潜力，为日益升级的抗菌素耐药性之战带来了希望的曙光。